成骨細(xì)胞骨形成機(jī)制研究

骨不斷地進(jìn)行著重建，骨重建過(guò)程包括破骨細(xì)胞貼附在舊骨區(qū)域，分泌酸性物

質(zhì)溶解礦物質(zhì)，分泌蛋白酶消化骨基質(zhì)，形成骨吸收陷窩；其后，成骨細(xì)胞移行至

被吸收部位，分泌骨基質(zhì)，骨基質(zhì)礦化而形成新骨。破骨與成骨過(guò)程的平衡是維持

正常骨量的關(guān)鍵。成骨細(xì)胞是骨形成的主要功能細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的合成、分泌和

礦化。目前，隨著研究的不斷深入，在骨形成過(guò)程中，成骨細(xì)胞發(fā)展及其調(diào)控的分

子機(jī)制也逐漸得以揭示。

　　1　成骨細(xì)胞的起源

　　成骨細(xì)胞起源于多能的骨髓基質(zhì)的間質(zhì)細(xì)胞，除成骨細(xì)胞外，基質(zhì)細(xì)胞還可分

化成軟骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，脂肪細(xì)胞或肌細(xì)胞。成骨細(xì)胞來(lái)源譜系有以下幾種：

(1)骨髓克隆形成單位(成纖維細(xì)胞集落形成單位，CFU-F)；(2)骨祖細(xì)胞，可分化

成前成骨細(xì)胞和前軟骨細(xì)胞譜系，常位于骨髓腔中，有很強(qiáng)的自身增殖能力；(3)

前成骨細(xì)胞，即最近的成骨前體，能定向分化成成骨細(xì)胞，具有合成和增殖能力［

1，2］。成骨細(xì)胞由多能的間質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)的各種調(diào)控因素的調(diào)節(jié)下發(fā)展而來(lái)，

調(diào)控因素主要有BMP-2，BMP-2能誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，具體就是誘導(dǎo)間質(zhì)

干細(xì)胞分化形成骨祖細(xì)胞進(jìn)而形成前成骨細(xì)胞［3］。

　　2　成骨細(xì)胞發(fā)展階段及骨形成機(jī)制

　　成骨細(xì)胞在骨形成過(guò)程中要經(jīng)歷成骨細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)成熟、細(xì)胞外基質(zhì)

礦化和成骨細(xì)胞凋亡四個(gè)階段。很多因素可調(diào)節(jié)這幾個(gè)階段，從而最終調(diào)控骨形成

。

　　成骨細(xì)胞增殖期成骨細(xì)胞數(shù)量增加，以形成多層細(xì)胞，并合成、分泌Ⅰ型膠原

以便最終可以礦化形成骨結(jié)節(jié)。對(duì)成骨細(xì)胞增殖的調(diào)控具體說(shuō)來(lái)即是對(duì)細(xì)胞周期的

調(diào)控，后者包括細(xì)胞在有絲分裂原作用下復(fù)制DNA和細(xì)胞分裂的調(diào)節(jié)機(jī)制，典型的

成骨細(xì)胞細(xì)胞周期時(shí)間為20～24小時(shí)［4］。抑制與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的基因會(huì)導(dǎo)

致增殖的停止。與增殖激活有關(guān)的基因有c-myc、c-fos、c-jun；與細(xì)胞周期有關(guān)

的基因有組蛋白、細(xì)胞周期素基因。在顱蓋骨分骨細(xì)胞培養(yǎng)中觀察到細(xì)胞從顱蓋骨

中分離后很快即出現(xiàn)最高水平的c-fos mRNA表達(dá)，比c-myc和H4組蛋白基因表達(dá)早

許多。c-myc mRNA常在1天后表達(dá)達(dá)到高峰，H4組蛋白基因表達(dá)伴隨細(xì)胞內(nèi)DNA合成

，與增殖密切相關(guān)［5］。c-fos、c-jun基因表達(dá)在增殖晚期明顯下調(diào)，同時(shí)伴隨

成骨細(xì)胞增殖減慢，細(xì)胞由增殖期進(jìn)入分化期。c-fos對(duì)成骨細(xì)胞增殖的作用在體

內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)，如在人的長(zhǎng)骨與胚胎骨生長(zhǎng)旺盛的區(qū)域c-fos原癌基因高表

達(dá)。另有報(bào)道，c-fos高表達(dá)的小鼠中骨形成也會(huì)增加，這些均證明c-fos與成骨細(xì)

胞增殖有關(guān)。而且c-fos與c-jun編碼的蛋白質(zhì)c-fos,C-jun能形成異二聚體，作為

轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因啟動(dòng)子區(qū)的AP-1位點(diǎn)，已觀察到在增殖的成骨細(xì)胞中有很高的

AP-1結(jié)合活性，而在增殖下調(diào)后，這種高活性也明顯改變，這說(shuō)明原癌基因可能通

過(guò)c-fos/c-jun復(fù)合物來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖［2］。在成骨細(xì)胞增殖期，同時(shí)還能表達(dá)的

基因有表皮生長(zhǎng)因子(FGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)、

Ⅰ型膠原、纖維連接素(fibronectin)等基因［6］。

　　在細(xì)胞增殖晚期，與細(xì)胞周期與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)下降，而編碼細(xì)胞外

基質(zhì)成熟的蛋白的基因開(kāi)始表達(dá)，在分化早期主要是堿性磷酸酶表達(dá)，因此堿

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