砷劑對腫瘤細胞的誘導凋亡作用

砷劑，主要成分為三氧化二砷（As2O3），在祖國醫(yī)藥中被稱為砒石。幾世紀以前

，砷劑就被人們用來治療牛皮癬、風濕癥、白血病、梅毒、痔瘡等。目前臨床上砷

劑的應用主要限于用有機砷治療錐蟲病或三氧化二砷作牙髓失活劑。哈爾濱醫(yī)科大

學首先報道了靜脈滴注As2O3治療復發(fā)的急性早幼粒細胞白血病（APL）達到很高的

完全緩解率后，上海血液研究所發(fā)現(xiàn)As2O3可誘導APL細胞凋亡和部分分化。近年來

，國內(nèi)外對砷劑與腫瘤的研究發(fā)展很快，發(fā)現(xiàn)砷劑對惡性淋巴系統(tǒng)疾病、紅白血病

甚至實體瘤有令人振奮的治療效果。現(xiàn)就其生化作用及對腫瘤的誘導凋亡作用作一

綜述。

1　砷的生化作用

砷作為微量元素，存在于正常人體內(nèi)。其化學形式可分為三價砷(無機砷)和五價砷

(有機砷)，它們在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)換和代謝決定著砷的毒性作用。三價砷毒性較大，

易在體內(nèi)蓄積，主要經(jīng)胃腸道緩慢排泄;而五價砷則相對毒性較低，蓄積傾向低，

主要經(jīng)腎臟較快排泄。進入人體后的三價砷在肝臟內(nèi)還原發(fā)生甲基化，形成一甲胂

酸(MMA)或二甲胂酸(DMA)，從而被解毒。

砷是一種細胞原漿毒，細胞內(nèi)的相鄰巰基是三價砷的主要化學受體。應用含巰基的

還原型谷胱甘肽可阻斷砷劑的毒性作用。含大量巰基的還原型角蛋白結合砷劑的量

為含較少巰基的氧化型角蛋白結合砷劑量的十倍。砷劑與酶分子內(nèi)的巰基作用后可

抑制其活性。受影響的重要酶系統(tǒng)有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脫氫酶、磷酸酯酶、細

胞色素氧化酶、脫氧核糖核酸聚合酶、白介素1β轉(zhuǎn)化酶（ICE）等，從而直接影響

了細胞的代謝過程、染色體結構、核分裂等。

線粒體是對砷劑作用最敏感的細胞器，三價砷消耗了線粒體內(nèi)親水的巰基后，干擾

了線粒體內(nèi)的離子平衡以及NAD(P)H的氧化，從而干擾了線粒體的能量代謝，引起

細胞功能的紊亂。砷劑是否對正常細胞有毒性作用取決于劑量，如As2O3治療APL有

效血濃度及體外研究其對腫瘤細胞作用的有效濃度均在0.1μM～2.0μM，實驗表明

As2O3在此濃度下對造血干細胞影響甚小[1]。

2　砷劑對腫瘤細胞的誘導凋亡作用

與正常細胞不同，腫瘤細胞生長失控，分化或凋亡受阻。近年來研究表明砷劑既可

誘導腫瘤細胞凋亡、部分分化，也可抑制其增殖。多項研究表明誘導凋亡為其殺傷

腫瘤細胞的主要機制。

2.1　開放MPT，活化caspase家族

研究表明，細胞凋亡發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)不在

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